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医院肝病科王建设教授带领博士后张晶和硕士研究生杨烨等，与医院、上海医学院电镜中心、奥地利格拉茨大学医学院病理系合作完成的最新研究成果“Low-GGTintrahepaticcholestasisassociatedwithbiallelicUSP53variants:clinical,histological,andultrastructuralcharacterization”近日于国际知名肝病杂志LiverInternational在线发表。
低GGT胆汁淤积一般认为由基因突变引起。在年鉴定的ATP8B1缺陷引起的家族性胆汁淤积症（PFIC）1型和ABCB11突变引起的PFIC2型约占低GGT胆汁淤积症的三分之二，三分之一病因未明。随着二代测序技术的进步，近些年相继又有TJP2缺陷病、FXR缺陷病相继被鉴定为低GGT胆汁淤积症的遗传学病因。年王建设教授团队鉴定了MYO5B缺陷引起的低GGT胆汁淤积症谱系，约占不明原因低GGT胆汁淤积症的20%，被国际上公认为家族性胆汁淤积症6型。然而仍有一部分低GGT胆汁淤积症病因未明，因此他的课题组继续致力于鉴定低GGT胆汁淤积症的新的“作案份子”。为发现致病“新元凶”，该团队应用目前最先进的二代基因测序技术，先一次性高效筛查个基因（含64种已知遗传性胆汁淤积症致病基因）外显子区突变，并把通过该方法筛查后，仍不能明确病因的遗传性胆汁淤积症病例作为研究对象，用于“新元凶”的鉴定工作。经过初筛，研究团队从16年来临床实践中积累的百余例遗传性低GGT胆汁淤积症病例中，筛选出44例遗传学病因不明的家系患儿，再进行“全外显子组”测序，一次性完成人类基因组所有近3万个基因编码蛋白区域（包括未知致病基因）的测序。经基因突变与致病可能性、临床症状契合度分析，研究团队最终在5个非近亲结婚家系的5例患儿中，发现“USP53基因”存在纯合或复合杂合“双突变”现象，即5例患儿的父母本身没有胆汁淤积症，但各携带了1个基因突变并遗传给了患儿，符合遗传学中隐性遗传病的遗传模式；患儿的其他健康兄弟姐妹则只携带1个基因突变，或没有携带该基因的突变，故没有发病。统计学分析表明，USP53基因的双突变与低GGT胆汁淤积症存在显着的相关性，占这批不明原因的低GGT遗传性胆汁淤积症患者的11%左右。随后临床工作中又陆续确认了2例USP53基因突变引起的婴儿低GGT胆汁淤积症患儿。至此，本次研究一共确认7例USP53基因双突变患儿，黄疸发作时间在生后2天～7月龄前。和以往鉴定的病例相比，七例患儿临床症状相对较轻，转氨酶活性、黄疸、瘙痒症状可以通过服用熊去氧胆酸和消胆胺等药物得到有效缓解和控制，目前尚无一例患儿需要肝移植。作者同时发现，USP53基因缺陷在不同患儿身上会对听力系统造成不同影响。患儿出生早期可伴有听力障碍，轻者可逐渐恢复，严重者会双耳失聪。本工作发现失聪最早可发生在1岁前，提醒要